Sam Winchester (Jared Padalecki,) a tout fait pour échapper a sa famille qui est trempée dans d'étranges histoires. A la différence de son frère aîné Dean (Jensen Ackles), Sam a en fait rejeté les idées de son père qui cherche désespérément les forces du mal qui ont tué leur mère quelques années plus tôt. Mettant autant de distance possible entre sa famille et lui, Sam est partie juste après le lycée a l' université. Dans sa nouvelle vie, il y a sa copine Jessica et il souhaite entrer dans une école de droit. Dean quand a lui a suivit le chemin se son père. Quand Dean arrive chez Sam, pour lui annoncer que leur père a disparu, Sam est contraint d' aider Dean a le retrouver.

Âpres 4 années de distance, les deux frères sont enfin réuni et ils refont connaissance, leur rivalité fraternel n'a toujours pas disparu et a de nombreuses fois, nous pouvons sentir la tension entre Dean et Sam. Bien qu 'ils ont grandi ensemble, les deux frères ont des points de vue bien différents. A première vue, Dean semble être courageux mais il ne cesse se rappeler la mort violente de sa mère, Sam étant trop jeune quand elle est morte, il ne se souvient de rien.

Un mystérieux appel téléphonique de leur père même les deux frères a une ville de Californie infestée par une série de décès non expliquées. Ces décès pourraient bien être en rapport avec une jeune femme qui aguiche les jeunes hommes au volant de voiture, seul problème cette jeune femme serait morte il y a des années. Les deux frères découvrent rapidement un carnet de leur père, ils commencent alors a le lire et découvre un moyen de se débarrasser de ce fantôme.

Âpres cette épisode, les deux frères continuent a chercher leur père a travers les états unis et rencontrent sur leur route, des créatures les unes plus terrifiantes que les autres : Bloody Mary, le Wendigo, l' homme au crochet, des fantômes amoureux..

Les frères se mettent alors a traquer les forces surnaturelles tout en cherchant leur père...